La Unidad de Conocimiento Traslacional del Hospital de Alta Complejidad del Bicentenario Esteban Echeverría (HBEE) completó, junto a distintas instituciones científicas de renombre, dos investigaciones en modelos celulares que buscan explicar por qué los tumores de páncreas resisten a la quimioterapia y prosperan en un entorno pobre en nutrientes. Ambos trabajos convergen en un mismo proceso biológico, la autofagia, y aportan conocimiento sobre una de las enfermedades oncológicas de más difícil abordaje.
Para entender la potencia y el porqué de ambos trabajos, primero hay que entender el concepto de autofagia. En condiciones normales, es un sistema de reciclaje interno, que descompone y reutiliza sus propios componentes cuando los recursos escasean o la célula atraviesa una situación de estrés. Pero en la célula tumoral, la autofagia se convierte en un sistema de supervivencia.
El primer estudio, realizado con especialistas de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA, analizó qué ocurre con ese reciclaje cuando la célula tumoral recibe mensajes del sistema inmunológico. Los investigadores trabajaron con dos interferones de tipo I, proteínas que el organismo produce como señal de alerta, y observaron la generación de efectos opuestos pese a pertenecer a la misma familia. Mientras que el IFNα2b aceleró la autofagia y las células toleraron mejor la quimioterapia, eI FNβ1a la frenó al reducir la formación de autofagosomas, las estructuras que intervienen en el proceso, permitiendo que las células respondan mejor al tratamiento.
Los ensayos se realizaron en MIAPaCa-2 y PANC-1, dos líneas celulares representativas del cáncer de páncreas. Además de medir la activación de la autofagia, el equipo empleó herramientas para bloquearla, lo que permitió establecer que el reciclaje celular cumple un papel real en la respuesta observada y no responde al azar. “Uno de los aspectos que más nos llamó la atención fue justamente esta diferencia”, señaló la Dra. Daniela Papademetrio. “La relación entre las señales inmunológicas, la autofagia y la respuesta al tratamiento es más compleja de lo que podría suponerse”, añadió.
El segundo trabajo, desarrollado en el marco del CONICET, indagó si las células tumorales que atraviesan una situación de escasez de nutrientes pueden transmitir esa experiencia a las demás para que logren paliar ese escenario. Para averiguarlo, el equipo sometió células de cáncer de páncreas a ayuno y recogió las vesículas extracelulares que liberaban, diminutas estructuras que viajan hacia otras células llevando información. Tras aislarlas y caracterizarlas, se identificó un grupo específico de vesículas pequeñas y se analizó su vínculo con la autofagia y con una proteína que funciona como un interruptor de emergencia: ante el estrés se enciende y activa los genes que ayudan a la célula a resistir.
“Lo que nos motivó fue comprender si la adaptación a la falta de nutrientes puede propagarse entre células mediante estas vesículas”, explicó la Dra. Papademetrio. El resultado sugiere que la resistencia de un tumor no depende solo de lo que cada célula hace por sí misma: también intervendría una comunicación colectiva, en la que las células que ya enfrentaron la escasez preparan a las que las rodean.
Leídos en conjunto, los hallazgos muestran que la resistencia del cáncer de páncreas es un fenómeno más complejo y más comunitario de lo que se suponía. La autofagia opera como punto de encuentro entre las señales del sistema inmune, el entorno del tumor y la respuesta al tratamiento, y los interferones de tipo I no pueden considerarse un grupo homogéneo, ya que cada miembro de la familia puede generar efectos distintos. Esto permite pensar los tratamientos desde una perspectiva que contemple no solo la acción del fármaco sobre la célula, sino también los mensajes que éstaesta recibe y cómo modifican su comportamiento.
Estas investigaciones arrojaron resultados importantes que deberán confirmarse en otros escenarios experimentales y, eventualmente, en estudios clínicos. Su valor reside en aportar conocimiento sobre los mecanismos que explican por qué un mismo tumor puede responder de manera diferente a un mismo tratamiento, información que a futuro podría ayudar a identificar mecanismos de resistencia, a buscar estrategias para sortearlos y a evaluar si ciertas respuestas de autofagia o de interferones sirven para caracterizar tumores. El equipo ya proyecta los próximos pasos: determinar qué vías moleculares explican las diferencias entre ambos interferones, identificar otros mecanismos celulares involucrados y avanzar hacia modelos más complejos, incluidas muestras de pacientes.
El primer estudio contó con la participación de las Dras. Daniela Papademetrio y Silvina Lompardía y del Dr. Martín Ledesma, integrantes de la Unidad de Conocimiento Traslacional Hospitalaria y colaboradores de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA. El segundo fue un trabajo también multidisciplinario, con aportes de distintas dependencias del CONICET, la UBA, la Universidad Nacional de San Martín, el Centro Franco-Argentino de Investigación en Cáncer de Páncreas y el HBEE.
Con investigaciones de esta índole, el Hospital refuerza su perfil como institución generadora de conocimiento complejo y crucial, tanto con iniciativas propias como participando en equipos de excelencia. Comprender cómo adapta su supervivencia uno de los tumores más difíciles es el primer paso para enfrentarlo mejor, y ese trabajo, sostenido en pilares como la innovación y la labor interdisciplinaria, es el que desemboca en una medicina cada vez más meticulosa y, por lo tanto, efectiva.
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